Syndrome de Zellweger: Symptômes, Causes, Traitement

Le syndrome de Zellweger, également appelé syndrome cérébro-hépato-rénal, est un type de pathologie métabolique classé dans les maladies peroxysomales (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz et Roels, 2003).

Cette maladie se caractérise par un traitement ou une accumulation anormale de divers composés, l'acide phytanique, le cholestérol ou les acides biliaires, dans différents domaines tels que le cerveau, le foie ou les reins (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).

Cliniquement, le syndrome de Zellweger se définit par la présentation de divers signes et symptômes médicaux liés à des anomalies et malformations faciales, à une hépatomégalie et à un dysfonctionnement neurologique grave (Rodillo et al., 1996).

De plus, l'origine étiologique de cette maladie se trouve dans une anomalie génétique qui entraîne une production ou une activité déficiente du peroxysome. Un composant cellulaire jouant un rôle important dans le métabolisme de diverses substances biochimiques de notre corps (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo et Pérez-Cerdá, 2016).

En ce qui concerne le diagnostic du syndrome de Zellweger, outre l'examen physique et l'identification des manifestations cliniques, il comprend une grande variété de tests de laboratoire: analyses biochimiques, études histologiques, neuroimagerie, échographie, électroencéphalographie, exploration ophtalmologique, analyse des fonction cardiaque, etc. (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz et Roels, 2003).

Les études expérimentales en cours ne sont pas encore parvenues à identifier un traitement curatif du syndrome de Zellweger. Toutes les interventions thérapeutiques reposent principalement sur des traitements symptomatiques et palliatifs (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).

Dans la plupart des cas, les personnes atteintes du syndrome de Zellweger ne dépassent généralement pas 2 ans, en raison de complications médicales importantes.

Caractéristiques du syndrome de Zellweger

Le syndrome de Zellweger est une pathologie congénitale d'origine génétique qui est classée dans les maladies dites peroxisomales ou troubles de la biogenèse des peroxisomes (Institut national des troubles neurologiques et des accidents cérébrovasculaires, 2016).

Les troubles ou maladies peroxisomiques constituent un large groupe de pathologies métaboliques causées par une anomalie dans la formation ou la fonction du peroxysome (Hospital Sant Joan de Déu, 2016):

Le peroxysome est un organite cellulaire qui contient dans son intérieur diverses protéines chargées de réaliser de nombreuses fonctions métaboliques, telles que la dégradation ou la synthèse de substances biochimiques.

Cet organite ou composé cellulaire peut être situé dans presque tous les tissus du corps, mais il est plus fréquent de prédominer dans les régions du cerveau, des reins ou du foie.

En outre, ils peuvent être formés par une division et une multiplication de cellules existantes ou par de nouveaux processus de prolifération, synthétisés par diverses protéines situées dans les noyaux cellulaires.

Par conséquent, la biogenèse ou la production du peroxysome est influencée par l'activité de diverses protéines, codées au niveau génétique par environ 16 gènes différents, dont l'altération peut provoquer des anomalies importantes dans ce composé cellulaire.

Dans le cas du syndrome de Zellweger, il existe une anomalie dans la biogenèse du peroxysome qui entraîne une accumulation pathologique de divers composés toxiques ou n'ayant pas été dégradés correctement.

Les analyses biochimiques réalisées dans le domaine de la recherche sur le syndrome de Zellweger ont montré de fortes concentrations d'acide phytanique, d'acides polyinsaturés, d'acides dans le cholestérol urinaire, d'acides biliaires, etc.

De plus, ce type d'altération peut également avoir un impact significatif sur la synthèse de plasmogènes, substance fondamentale du développement du cerveau.

Par conséquent, les personnes atteintes du syndrome de Zellweger présentent une grande variété de symptômes neurologiques, d'anomalies cranio-faciales, d'altérations rénales et hépatiques compromettant gravement leur survie (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz et Roels)., 2003).

Cette maladie a été décrite pour la première fois par Hans Zellweger (1964), qui lui a donné son nom et son groupe de travail (Valdez Geraldo et al., 2009).

Dans son rapport clinique, Zellweger a fait référence à deux patients frères et sœurs dont l'état clinique était caractérisé par un échec multifonctionnel, associé à l'absence de peroxisomes.

Par la suite, en 1973, Goldfischer et ses collègues ont constaté l’absence de ces organites cellulaires à un niveau spécifique dans les reins et le foie (Prudencio Beltrán, Coria Miranda, Nubela Salguero, Pemintel Zárate, 2009).

À l'heure actuelle, le syndrome de Zellweger est défini comme l'une des variantes les plus graves des maladies peroxisomales, dont les caractéristiques cliniques entraîneront une détérioration systématique de la personne touchée (Braverman, 2012).

Des statistiques

Le syndrome de Zellweger est considéré comme une pathologie rare, rare dans la population générale (Genetics Home Reference, 2016).

Des études statistiques ont montré une incidence approximative d'un cas pour 50 000 personnes (Genetics Home Reference, 2016).

En ce qui concerne les caractéristiques sociodémographiques associées à la prévalence de cette maladie, les recherches actuelles n’ont pas révélé d’incidence plus élevée liée au sexe, à l’origine géographique ou à l’appartenance à un groupe ethnique ou racial particulier (Organisation nationale pour les maladies rares, 2013). ).

Malgré cela, certains auteurs tels que (Braverman, 2012) soulignent la présence d'une prévalence différentielle associée à différents pays:

• États-Unis: 1 cas pour 50 000 habitants.
• Japon: 1 cas pour 500 000 habitants.
• Suguenay-Lac Sant Jean (Québec): 1 cas pour 12 000 habitants.

En outre, dans de nombreux cas, cette pathologie reste non diagnostiquée en raison de sa progression rapide et de sa mortalité élevée, de sorte que les données statistiques concernant sa prévalence peuvent être sous-estimées (National Organization for Rare Disorders, 2013).

Signes et symptômes

Les caractéristiques cliniques du syndrome de Zellweger seront classées en plusieurs groupes: altérations cranofaciales, altérations neurologiques et anomalies hépatiques / rénales (Genetics Home Reference, 2016, Organisation nationale pour les maladies rares, 2013).

Troubles craniofaciaux

Beaucoup de personnes atteintes du syndrome de Zellweger ont un phénotype facial atypique caractérisé par:

• Dolichocéphalie : la structure crânienne globale peut présenter une structure anormale, caractérisée par un allongement des régions antérieure et postérieure.
• Aspect du visage aplati : en général, toutes les structures qui composent le visage présentent un développement médiocre. En ce sens, ils ont tendance à être plus petits que la normale ou, au contraire, à se développer de manière incomplète. En conséquence, la sensation visuelle est un aplatissement de la zone du visage.
• Occipital plat: l'arrière de la tête, situé entre la dernière partie du crâne et le cou, peut se développer mal, donnant lieu à une configuration anormalement aplatie.
• Front bombé, large et large : en général, la taille totale du front ou de la zone frontale du crâne est généralement plus grande que la normale, montrant une saillie importante.
• Racine nasale large: la structure osseuse du nez se développe généralement avec un volume supérieur à la normale ou prévu, ainsi elle a généralement une apparence large et robuste. De plus, la présence de voies nasales inversées est généralement l'une des caractéristiques les plus fréquentes de ce syndrome.
• Anomalies ophtalmologiques: les fosses oculaires sont généralement mal définies. De plus, le développement de pathologies cornéennes est fréquent. Bon nombre des personnes touchées peuvent avoir une capacité visuelle réduite de manière significative.
• Micrognathie: dans ce cas, le menton et le reste de la structure de la mâchoire ont tendance à se développer avec un volume réduit, donnant lieu à d'autres altérations buccales et secondaires.
• Malformation de la broche auditive : les oreilles paraissent généralement mal formées ou avec un développement très déficient. En ce sens, non seulement elles entraînent des malformations esthétiques, mais il peut aussi y avoir de nombreux cas d’audience réduite.
• Anomalies orales: dans le cas de la structure interne de la bouche, il est fréquent de voir des fentes palatines.
• Excès de peau : en particulier, il est courant d'identifier un excès de peau important dans le cou.

Altérations neurologiques

Les pathologies liées à la structure et à la fonction du système nerveux sont généralement les symptômes les plus graves du syndrome de Zellweger.

En général, les complications médicales neurologiques sont principalement dues à une modification de la migration neuronale, à la perte ou à une lésion des gaines de myéline (démyélinisation) et à une atrophie importante de la substance blanche (leucodystrophie).

Par conséquent, il est également possible d’observer le développement d’une macrocéphalie (augmentation anormale du périmètre crânien) ou d’une microcéphalie (réduction significative du périmètre crânien).

Par conséquent, certaines des complications secondaires de ces altérations neurologiques sont caractérisées par la présence de:

• Convulsions: Des anomalies structurelles et fonctionnelles au niveau du cerveau peuvent générer une activité électrique neuronale déficiente et asynchrone. Par conséquent, cela peut entraîner des épisodes récurrents de spasmes musculaires soudains et incontrôlables, de rigidité musculaire ou de périodes d'absence.
• Hypotonie musculaire : en général, les groupes musculaires ont tendance à avoir un ton réduit et non fonctionnel, ce qui rend difficile toute activité motrice.
• Perte auditive et visuelle : en plus des malformations additives et ophtalmologiques, il est possible que la capacité visuelle et auditive soit altérée suite à une anomalie neurologique, telle que la lésion des terminaisons nerveuses périphériques.
• Déficience intellectuelle : les anomalies neurologiques multiples impliquent généralement un développement intellectuel et cognitif très limité.

Anomalies du foie et des reins

Malgré une incidence plus faible, comparée aux signes décrits ci-dessus, certains systèmes tels que le rein ou le foie peuvent également être altérés de manière significative:

• Splénomégalie : la rate et les structures adjacentes peuvent se développer plus que d'habitude, donnant lieu à différentes anomalies fonctionnelles.
• Hépatomégalie : le foie se développe généralement de manière anormale, atteignant une taille plus grande que la normale ou celle supportée par la structure du corps.
• Cirrhose : en raison des altérations métaboliques, il est possible qu'un stockage anormal et pathologique de matières grasses se produise dans le foie.
• Jaunisse : comme dans d'autres cas, des déficiences métaboliques peuvent entraîner la présence de taux anormalement élevés de bilirubine dans le sang, produisant une coloration jaune aux niveaux cutané et oculaire.

Les causes

Comme nous l'avons souligné dans la description initiale, le syndrome de Zellweger a pour origine une biogenèse déficiente du peroxoisome (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo et Pérez-Cerdá, 2016).

Cependant, ce mécanisme métabolique anormal trouve sa cause étiologique dans une altération génétique.

Différentes études ont permis d'identifier des mutations spécifiques dans une grande variété de gènes, entre 14 et 16 (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo et Pérez-Cerdá, 2016).

Bien que toutes les fonctions de ces gènes ne soient pas connues avec précision, il a été observé qu'ils jouent un rôle important dans la génération d'instructions biochimiques pour la production d'un groupe de protéines appelées peroxines (Genetics Home Reference, 2016).

Ce type de protéine est un composant de base dans la formation des organites cellulaires appelés peroxysomes (Genetics Home Reference, 2016).

En conséquence, ces mutations génétiques peuvent conduire à un développement déficient de la biogenèse des peroxisomes et donc de leur activité fonctionnelle (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnostic

Le syndrome de Zellweger peut être diagnostiqué pendant la grossesse ou au stade post-natal.

En cas de diagnostic prénatal, une échographie de contrôle de la grossesse peut révéler diverses anomalies compatibles avec cette pathologie, telles qu'un retard de croissance intra-utérin ou des malformations cranofaciales.

Cependant, il est essentiel de procéder à une analyse biochimique au moyen d'échantillons de sang et de villosités choriales pour déterminer la présence d'un trouble métabolique d'origine génétique.

En revanche, dans le cas du diagnostic postnatal, l'examen physique offre suffisamment de résultats cliniques pour confirmer sa présence, bien que divers tests soient effectués pour écarter d'autres types de pathologies.

Certains des tests de laboratoire utilisés dans le diagnostic reposent sur des examens histologiques et biochimiques ou des tests de neuroimagerie (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz et Roels, 2003).

Traitement

Comme dans d'autres types de pathologies génétiques, le traitement du syndrome de Zellwerger n'a pas encore été identifié.

Dans ce cas, les interventions médicales sont orientées vers les méthodes de maintien de la vie et le traitement pharmacologique.

Les complications médicales progressent généralement de façon exponentielle, de sorte que la détérioration de l'état clinique des personnes touchées est inévitable.

La plupart des personnes atteintes du syndrome de Zellweger ne dépassent généralement pas 2 ans.