Maladies mitochondriales: symptômes, causes, traitements

Les maladies mitochondriales constituent un groupe très hétérogène de troubles résultant d'un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale (Chinnery, 2014).

Ils résultent de mutations spontanées ou héréditaires, soit dans l’ADN mitochondrial (ADNm), soit dans l’ADN nucléaire (ADNn), qui entraînent une altération des fonctions des protéines ou des molécules d’ARN (acide ribonucléique) qui résident normalement dans la mitochondrie ( Uited Mitochondrial Disease Foundation).

La chaîne respiratoire mitochondriale (CRM) est composée de cinq complexes (I, II, III, IV et V) et de deux molécules qui agissent comme un lien, la coenzyme Q et le cytochrome c. Le large éventail d'altérations du métabolisme oxydatif mitochondrial, des conditions de cadres hétérogènes englobées sous le nom de maladies mitochondriales (Eirís, 2008).

Mais, pour mieux comprendre en quoi consistent ces troubles, nous devons savoir ce que sont les mitochondries.

Que sont les mitochondries?

Les mitochondries sont des organites cytoplasmiques impliqués dans la phosphorylation oxydative. Ils sont responsables de la création de plus de 90% de l'énergie nécessaire au corps pour maintenir la vie et soutenir la croissance.

Lorsque les mitochondries échouent, de moins en moins d'énergie est générée dans la cellule, ce qui provoque des dommages, voire la mort de la cellule.

Si ce processus se répète dans tout le corps, tous les systèmes commencent à échouer et la vie de la personne qui en souffre peut être sérieusement compromise.

La maladie affecte principalement les enfants, mais son apparition chez l'adulte devient de plus en plus fréquente (United Mitochondrial Disease Foundation).

Une fois que les mitochondries sont claires, il est connu que chaque cellule humaine contient des milliers de copies d’ADN mitochondrial (ADNmt). À la naissance, ils sont généralement tous identiques, ce qui s'appelle l'homoplasmie. En revanche, les individus atteints de troubles mitochondriaux résultant d'une mutation de l'ADNmt peuvent héberger un mélange d'ADNmt muté et de type sauvage au sein de chaque cellule, appelée hétéroplasmie. (Chinnery, 2014).

Alors que certains troubles mitochondriaux n'affectent qu'un seul organe, par exemple l'œil dans la neuropathie optique héréditaire de Leber, de nombreux autres troubles mitochondriaux impliquent plusieurs systèmes d'organes et présentent souvent des caractéristiques neurologiques et myopathiques. Les troubles mitochondriaux peuvent survenir à tout âge (Chinnery, 2014).

Prévalence des maladies mitochondriales

En termes de prévalence, les troubles mitochondriaux sont plus fréquents qu'on ne le pensait auparavant, au point d'être l'un des troubles métaboliques héréditaires les plus fréquents.

Sur la base des données disponibles, une estimation prudente de la prévalence des maladies mitochondriales est de 11, 5 pour 100 000 habitants (Chinnery, 2014).

Arpa et autres (2003) estiment que la prévalence calculée en Espagne est de 5, 7: 100 000 pour les personnes de plus de 14 ans.

Liste des maladies mitochondriales les plus fréquentes

Étant donné que les mitochondries exercent une multitude de fonctions différentes dans différents tissus, il existe littéralement des centaines de maladies mitochondriales.

Chaque trouble produit une gamme de symptômes et de signes qui peuvent être déroutants pour les patients et les médecins aux premiers stades du diagnostic.

En raison de l'interaction complexe entre des centaines de gènes et de cellules qui doivent coopérer pour maintenir le bon fonctionnement de notre système métabolique, il est caractéristique des maladies mitochondriales que des mutations identiques de l'ADNmt puissent provoquer des maladies non identiques (United Mitochondrial Disease Foundation).

Ainsi, certains des syndromes et signes de pathologie mitochondriale les plus fréquents sont les suivants (Chinnery, 2014; Association de patients atteints de pathologie mitochondriale):

  • Syndrome d'Alpers-Huttenlocher: il se caractérise par une hypotonie, des convulsions et une insuffisance hépatique.
  • Syndrome de neuropathie ataxique: caractérisé par l'épilepsie, la dysarthrie et / ou la myopathie.
  • Ophtalmoplégie externe progressive chronique (CPEO): Il se présente avec une ophtalmoplégie externe, un ptosis bilatéral et une myopathie proximale légère.
  • Syndrome de Kearns-Sayre (KSS): ophtalmoplégie externe progressive débutant avant l'âge de 20 ans, rétinopathie pigmentaire, ataxie, myopathie, dysphagie, diabète sucré, hypoparathyroïdie, démence.
  • Syndrome de Pearson: anémie sidéroblastique chez l'enfant, pancytopénie, insuffisance pancréatique exocrine, défauts tubulaires rénaux.
  • Myopathie et acidose lactique infantile: hypotonie au cours de la première année de vie, difficultés d’alimentation et respiration. La forme fatale pourrait être associée à une cardiomyopathie et / ou au syndrome de Toni-Fanconi-Debre.
  • Syndrome de Leigh: signes d'encéphalopathie du cervelet et du tronc cérébral du nourrisson, antécédents maternels de maladie neurologique ou de syndrome de Leigh.
  • Syndrome d'appauvrissement de l'ADN mitochondrial (SMD): débutant dans l'enfance et caractérisé par une faiblesse musculaire et / ou une insuffisance hépatique.
  • Faiblesse neurogène avec ataxie et rhinite pigmentaire (NARP): Neuropathie périphérique de l’enfance adulte ou tardive, ataxie, rétinopathie pigmentaire.
  • Encéphalomyopathie mitochondriale avec acidose lactique et épisodes d'accident vasculaire cérébral (syndrome de MELAS): épisodes simulant des accidents cérébrovasculaires avant l'âge de 40 ans, des convulsions et / ou une démence et une acidose lactique.
  • Myopathie myoclonique épileptique avec ataxie sensorielle (MEMSA): caractérisée par une myopathie, des convulsions et une ataxie cérébelleuse.
  • Épilepsie myoclonique avec fibres rouges déchirées (Merrf ): myoclonies, convulsions, ataxie cérébelleuse, myopathie, démence, atrophie optique et spasticité.
  • Encéphalopathie mitochondriale neurogastrique (MNGIE): débutant avant l'âge de 20 ans, ophtalmoplégie externe progressive, ptose, faiblesse des membres et problèmes digestifs, entre autres.
  • Neuropathie optique héréditaire de Leber (Lhon): insuffisance visuelle bilatérale subaiguë et non aiguë . Âge moyen du début à 24 ans. Plus de prévalence chez les femmes que chez les hommes avec un ratio de 4: 1. Caractérisé par la dystonie et les syndromes de préexcitation cardiaque.

Les symptômes

Les symptômes des maladies mitochondriales sont très variés et dépendent, entre autres, de la localisation des dommages.

Certains troubles mitochondriaux n'affectent qu'un seul organe, mais la plupart impliquent plusieurs systèmes.

Par conséquent, les symptômes généraux les plus courants de la maladie mitochondriale comprennent:

  • Défaut de croissance
  • Retard psychomoteur
  • Ptosis parepebral
  • Ophtalmoplégie externe
  • Troubles oculaires
  • Myopathie proximale
  • L'intolérance à l'exercice
  • Hypotonie centrale ou périphérique
  • Cardiomyopathie
  • Surdité neurosensorielle,
  • Atrophie optique
  • Rétinopathie pigmentaire
  • Diabète mellitus
  • Troubles gastro-intestinaux
  • Syndrome de malabsorption
  • Troubles endocriniens
  • Troubles hématologiques

Les symptômes liés au système nerveux central fluctuent fréquemment et comprennent notamment:

  • Encéphalopathie
  • Les saisies
  • Démence
  • La migraine
  • Épisodes similaires à un accident vasculaire cérébral
  • Ataxie
  • Spasticité

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

Les causes

Les troubles mitochondriaux peuvent être causés par des défauts dans l'ADN nucléaire (ADNn) ou l'ADN mitochondrial (ADNmt).

Les défauts génétiques nucléaires peuvent être hérités de manière autosomique dominante ou autosomique récessive. Les défauts de l'ADN mitochondrial sont transmis par héritage maternel.

Les délétions de l'ADN mitochondrial se produisent généralement de novo et causent donc une maladie chez un seul membre de la famille.

Le père d'un individu affecté ne présente pas le variant pathogène de l'ADNmt, mais la mère d'un individu affecté présente généralement le variant pathogène mitochondrial et peut présenter ou non des symptômes (Chinnery, 2014).

Diagnostic des maladies mitochondriales

Avec plus de 1000 gènes nucléaires qui codent pour les protéines mitochondriales, le diagnostic moléculaire peut constituer un défi. (Chinnery, 2014).

Par conséquent, le diagnostic des maladies mitochondriales est basé sur la suspicion clinique, suggérée par les données d'anamnèse, l'examen physique et les résultats des explorations complémentaires générales. Plus tard, des tests spécifiques de dysfonctionnement mitochondrial sont effectués.

Les explorations généralement nécessaires dans le processus d'étude de la maladie comprennent:

  • Examen du fond d'œil qui permet d'observer l'intérieur du globe oculaire pour diagnostiquer une maladie.
  • Électroencéphalographie (EEG).
  • Potentiels évoqués auditifs, potentiels somatosensoriels et potentiels évoqués visuels.
  • Électromyogramme (EMG).
  • Etude électro-neurographique ainsi que des tests de neuro-imagerie tels que la tomodensitométrie cérébrale et, en particulier, l'imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM).

Par exemple, il a été observé que les signaux hyperintenses bilatéraux dans les noyaux de la base sont typiques du syndrome de Leigh.

Des lésions de type infarctus dans les hémisphères cérébraux postérieurs sont présentes dans le syndrome MELAS, tandis que des symptômes anormalement diffus de la substance blanche cérébrale sont visualisés dans le syndrome de Kearn-Sayre.

Les calcifications des ganglions de la base sont courantes dans les cas de MELAS et du syndrome de Kearn-Sayre (Eirís, 2008).

Une étude métabolique initiale est généralement effectuée pour ensuite réaliser des tests de confirmation de diagnostic tels que des études morphologiques et histoenzymatiques, une microscopie électronique, une étude biochimique et une étude génétique visant à démontrer des altérations de l'ADNmt et, à l'avenir, également de l'ADNn.

En ce qui concerne l' étude génétique, il a été constaté que chez certains individus, le tableau clinique est caractéristique d'un trouble mitochondrial spécifique et le diagnostic peut être confirmé par l'identification d'un variant pathogène de l'ADNmt.

En revanche, chez la plupart des individus, ce n’est pas le cas et une approche plus structurée est nécessaire: études des antécédents familiaux, analyse du sang et / ou de la concentration de lactate dans le liquide céphalo-rachidien, études de neuroimagerie, évaluation cardiaque, et des tests de génétique moléculaire.

Enfin, chez de nombreuses personnes pour lesquelles le test de génétique moléculaire ne fournit pas beaucoup d’informations ou ne peut pas confirmer un diagnostic, il est possible de réaliser différents essais cliniques, tels que la biopsie musculaire pour le fonctionnement de la chaîne respiratoire ( Chinnery, 2014).

Traitement

Il n'y a pas de traitement curatif spécifique pour les maladies mitochondriales. Le traitement de la maladie mitochondriale est essentiellement palliatif et peut comprendre un diagnostic et un traitement précoces du diabète sucré, du rythme cardiaque, de la correction du ptose, du remplacement des lentilles intraoculaires pour la cataracte et de l’implantation cochléaire perte auditive neurosensorielle (Chinney, 2014).

Parmi les mesures générales figurent (Eirís, 2008):

  • Eviter le stress thermique (fièvre ou basses températures)
  • Évitez les exercices physiques intenses. L'exercice aérobie, cependant, peut améliorer la capacité énergétique musculaire.
  • Eviter les médicaments dépresseurs de la chaîne respiratoire mitochondriale (phénytoïne, barbituriques) ainsi que les inhibiteurs de la synthèse des protéines mitochondriales (chloramphénicol, tétracyclines) ou du métabolisme de la carnitine (acide valproïque) (Eirís, 2008).

Parmi les mesures pharmacologiques figurent (Eirís, 2008):

  • Coenzyme Q10 (ubiquinone): puissant antioxydant qui transfère les électrons des complexes I et II au cytochrome C.
  • Idébénone: Similaire à la CoQ10. Il traverse la barrière hémato-encéphalique et possède un pouvoir antioxydant.
  • Vitamines: comme la riboflavine et le succinate de sodium. Le traitement aux vitamines K et C améliore la phosphorylation oxydative. Dans certaines altérations de la chaîne respiratoire mitochondriale, des observations isolées d'amélioration clinique ont été rapportées lors de l'administration de thiamine, de niacinamide et de riboflavine, car elles agissent en tant que cofacteurs dans la chaîne de transport d'électrons mitochondriaux. L'acide lipoïque peut également être efficace pour augmenter la synthèse cellulaire de l'ATP et faciliter l'utilisation et l'oxydation du glucose.
  • Les corticostéroïdes et les inhibiteurs de la monoamine oxydase: ils peuvent être efficaces car ils inhibent la peroxydation car ils protègent les membranes.
  • L-carnitine: améliore la faiblesse musculaire, la cardiomyopathie et occasionnellement l'encéphalopathie.
  • L-Tryptophane: Peut occasionnellement exercer une amélioration de la myoclonie et de la ventilation chez certains patients atteints de MERRF.
  • Dichloroacétate de sodium: Il inhibe la synthèse hépatique du glucose et stimule son utilisation par les tissus périphériques, améliorant ainsi le métabolisme oxydatif cérébral. Il devrait être utilisé en association avec la thiamine.

Prévisions

Les maladies mitochondriales constituent généralement des processus dégénératifs, bien que dans certains cas, elles puissent suivre un cours stationnaire chronique, sous la forme de manifestations neurologiques récurrentes et même montrer une amélioration spontanée jusqu’à la guérison, comme cela se produit avec le déficit bénin en COX.

Habituellement, le pronostic est meilleur dans les formes myopathiques pures que dans les formes encéphalopathiques. La maladie chez les enfants est généralement plus agressive que chez les personnes chez qui elle se manifeste à l’âge adulte.

En général, le traitement ne ralentit que le processus naturel, à quelques exceptions près, notamment les processus primaires de carence en CoQ10 ou en carnitine (Eirís, 2008).

Si vous souhaitez plus d'informations du point de vue d'une personne affectée, vous pouvez aller à cette vidéo explicative.