Sphingosine: synthèse, structure, fonctions et maladies
La sphingosine est un aminoalcool complexe d’une grande importance, car c’est un composant précurseur des sphingolipides en général. Les phospholipides ou sphingolipides complexes les plus importants sont la sphingomyéline et les glycosphingolipides. Celles-ci remplissent des fonctions spécifiques dans la conservation de la structure des membranes des cellules nerveuses, permettant ainsi de remplir leurs fonctions.
Tous les sphingolipides ont en commun de se former avec la même substance de base, le céramide, constitué de sphingosine et d'Acétyl-CoA. C'est pourquoi on l'appelle aussi N-acylesphingosine.
Dans les phospholipides complexes, la sphingomyéline est l’un des plus importants et des plus abondants dans le cerveau et les tissus nerveux. On le trouve principalement en tant que constituant de la gaine de myéline qui recouvre les nerfs.
Alors que les glycosphingolipides sont des sphingolipides qui contiennent du glucose. Les cérébrosides (galactocérébroside et glucocérébroside) et les gangliosides sont les plus importants. Ces derniers interviennent dans la transmission des influx nerveux, car ils conforment les terminaisons nerveuses.
Il en existe également d'autres, tels que les globidos et les sulfatides, qui font partie des membranes plasmiques de l'organisme tout entier et jouent un rôle important en tant que récepteurs membranaires.
Synthèse
L'aminoalcool sphingosine est synthétisé dans le réticulum endoplasmique. Le processus de synthèse se déroule comme suit:
La sérine d'acide aminé, une fois activée par liaison au phosphate de pyridoxal en présence d'ions manganèse, se lie au palmitoyl-CoA pour former la 3-cétoesphinganine. Cette réaction libère du CO 2 .
La sphingosine se forme après deux étapes réductrices. L'enzyme 3-cétoesphinganine réductase intervient dans le premier. Cette réaction utilise NADPH comme donneur H +, formant de la dihydrosphingosine.
Dans la seconde étape, l'enzyme sphinganine réductase agit avec la participation d'une flavoprotéine, dans laquelle la sphingosine est obtenue.
Par contre, la sphingosine peut être synthétisée par le catabolisme des sphingolipides. Par exemple, lorsque la sphingomyéline est hydrolysée, des acides gras, de l'acide phosphorique, de la choline et de la sphingosine sont générés.
La structure
Le nom chimique de l'aminoalcool sphingosine est le 2-amino-4-octadécène-1, 3-diol. La structure chimique peut être décrite comme une chaîne hydrocarbonée composée d'un total de 18 atomes de carbone, avec un groupe amino et un groupe alcool.
Fonctions
Sphingosine
Dans des conditions normales, la sphingosine produite par le catabolisme des sphingolipides est réutilisée pour le renouvellement et la formation de nouveaux sphingolipides.
La spingosine intervient dans les processus de régulation métabolique cellulaire liés aux voies de signalisation lipidique, en tant que médiateur extracellulaire, agissant sur la protéine kinase C, qui contrôle les enzymes impliquées au cours du processus de croissance et de mort cellulaires.
Il agit également en tant que deuxième messager intracellulaire. Cette substance est capable d'arrêter le cycle cellulaire, induisant la cellule à la mort cellulaire programmée ou à l'apoptose.
En raison de cette fonction, il a suscité l'intérêt des chercheurs en tant que traitement du cancer, ainsi que du facteur de nécrose tumorale α.
Une augmentation de la dégradation des sphingomyélines entraîne une accumulation de sphinganine et de sphingosine (bases sphingoïdes). Ces substances à fortes concentrations inhibent le bon fonctionnement des membranes cellulaires.
Cette accumulation de sphingosine peut survenir en cas d'intoxication par la consommation de grains contaminés par des fumonisines, types de mycotoxines produites par des champignons du genre Fusarium pendant leur stockage.
La fumonisine inhibe l'enzyme céramide synthétase, ce qui entraîne la formation de céramide (N-acyl sphingosine).
Dans le même temps, il ne permet pas la synthèse de sphingomyéline. Par conséquent, la sphingosine et la sphinganine se concentrent trop, ce qui entraîne des effets indésirables.
Dérivé de la sphingosine (sphingosine 1-phosphate)
À partir de la phosphorylation de la sphingosine par deux enzymes (sphingosine kinase 1 et sphingosine kinase 2), son dérivé appelé sphingosine 1-phosphate est formé.
La spingosine 1-phosphate a un effet opposé à son précurseur. Il stimule la croissance cellulaire (mitogène), empêchant même l'action apoptotique de certains médicaments utilisés en thérapeutique contre le cancer, c'est-à-dire que son action est anti-apoptotique.
Cette substance a été trouvée à des concentrations élevées dans divers processus malins et tissus tumoraux. De plus, il existe une expression exagérée des récepteurs de cette substance lipidique.
D'autre part, la sphingosine 1-phosphate associée au céramide 1-phosphate joue un rôle dans la régulation des cellules immunitaires, se liant aux récepteurs spécifiques présents dans lesdites cellules.
Les lymphocytes présentent en particulier ce type de récepteurs, attirés par la présence de sphingosine 1-phosphate. De manière à ce que les lymphocytes quittent les ganglions, se dirigent vers la lymphe puis vers la circulation.
Ils se concentrent ensuite sur l’endroit où le sphingolipide est synthétisé et participent ainsi au processus inflammatoire.
Une fois que les lymphocytes se lient à la substance par son récepteur et induisent une réponse cellulaire, ils intériorisent les récepteurs, soit pour les recycler, soit pour les détruire.
Cette action a été observée par des chercheurs qui ont mis au point des substances similaires à la sphingosine 1-phosphate pour occuper des récepteurs spécifiques, afin de stimuler l’internalisation et la destruction du récepteur, sans provoquer d’activation cellulaire et donc diminuer la réponse immunitaire.
Ce type de substance est particulièrement utile en tant que traitement immunosuppresseur dans les maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques.
Maladies causées par une carence en sphingosine
Lipogranulomatose de Farber ou maladie de Farber
C'est une maladie rare à caractère héréditaire autosomique récessif, très rare, avec seulement 80 cas rapportés dans le monde.
La cause de la maladie est une mutation du gène ASAH1 qui code pour l’enzyme acide lysosomale céramidase. La fonction de cette enzyme est d'hydrolyser le céramide et de le convertir en sphingosine et en acides gras.
L'absence de l'enzyme provoque une accumulation de céramide, une carence qui se manifeste dans les premiers mois de la vie (3 à 6 mois). La maladie ne se manifeste pas de la même manière chez toutes les personnes touchées, en observant des cas légers, modérés et graves.
Les cas bénins ont une espérance de vie plus longue, atteignant l'adolescence et même l'âge adulte, mais la forme sévère est toujours fatale au début de la vie.
Les manifestations cliniques les plus fréquentes de la maladie sont les suivantes: enrouement grave dû à une atteinte du larynx pouvant entraîner une aphonie due à une inflammation des cordes vocales, une dermatite, une déformation du squelette, une douleur, une inflammation, une paralysie, une détérioration neurologique ou un retard mental.
Dans les cas graves, il peut présenter des hydrops fœtaux, une hépatosplénomégalie, une léthargie et des infiltrations granulomateuses dans les poumons et les organes du système réticulo-endothélial tels que la rate et le foie, avec une espérance de vie très courte.
Dans les cas où l'espérance de vie est plus longue, il n'existe aucun traitement spécifique, seuls les symptômes sont traités.
