Les barbituriques: caractéristiques, mécanisme d'action et effets
Les barbituriques sont un groupe de médicaments dérivés de l’acide barbiturique. Ces médicaments agissent sur le système nerveux central en tant que sédatifs et sont capables de générer une grande variété d’effets sur le cerveau.
En fait, l'action des barbituriques sur le système nerveux central peut mener d'une sédation légère à une anesthésie totale. L'effet causé dépend principalement de la dose de drogue consommée.
Bien que l'action principale des barbituriques soit la sédation, ces médicaments sont également utilisés comme anxiolytiques, hypnotiques et anticonvulsivants car ils sont capables de produire de tels effets au niveau du cerveau.
De même, les barbituriques sont caractérisés par des effets analgésiques sur l'organisme, bien que ces effets aient tendance à être faibles et peu permanents, raison pour laquelle ils ne sont généralement pas utilisés à des fins thérapeutiques d'anesthésie.
Il existe actuellement une controverse notable sur le rôle des barbituriques en tant que médicaments psychothérapeutiques. Ces substances ont un fort potentiel de dépendance physique et psychologique et génèrent un grand nombre d'effets secondaires.
En fait, au cours des dernières années, les barbituriques ont été déplacés dans le traitement d'affections telles que l'anxiété et l'insomnie dues aux benzodiazépines, ces dernières étant des médicaments plus sûrs et présentant un taux d'efficacité supérieur.
Dans cet article, nous passons en revue les principales caractéristiques des barbituriques. Il explique son mécanisme d'action, les effets qu'ils génèrent au niveau du cerveau, ainsi que les mécanismes de toxicité de ces médicaments.
Caractéristiques des barbituriques
Les barbituriques sont une famille de médicaments dérivés de l'acide barbiturique, une substance synthétisée pour la première fois en 1864 par le chimiste allemand Adolf von Baeyer.
La synthèse de l'acide barbiturique a été réalisée en combinant de l'urée (un produit obtenu à partir de déchets animaux) et de l'acide malonique (un acide dérivé de pommes).
Grâce au mélange de ces deux substances, Baeyer et ses collaborateurs ont obtenu un acide appelé acide barbiturique.
À l'origine, l'acide barbiturique n'étant pas une substance pharmacologiquement active, il n'était donc pas utilisé en tant que médicament. Cependant, après son apparition, un grand nombre de chimistes ont commencé à étudier une grande variété de dérivés de l'acide barbiturique.
Initialement, aucune valeur thérapeutique n'a été trouvée pour les dérivés de l'acide barbiturique. En 1903, deux chimistes allemands, Emil Fischer et Josef von Mering, découvrent des propriétés sédatives de la substance. À la suite de cet instant, la substance a commencé à être commercialisée sous le nom de Veronal.
Actuellement, les barbituriques sont commercialisés sous forme de pentothal, utilisé pour induire une anesthésie et sous le nom de phénobarbital en tant que médicament anticonvulsivant.
Cependant, les deux médicaments sont actuellement en désuétude en raison de la forte dépendance engendrée par leur consommation et de la gamme limitée d’effets bénéfiques des barbituriques.
Mécanisme d'action
Les barbituriques sont des substances liposolubles qui se dissolvent facilement dans la graisse corporelle. Par son administration dans le corps, la substance atteint la circulation sanguine.
En tant que substance psychoactive, les barbituriques voyagent dans le sang jusqu'aux régions du cerveau. Ils traversent facilement la barrière hémato-encéphalique et pénètrent dans des régions spécifiques du cerveau.
Au niveau du cerveau, les barbituriques se caractérisent par de multiples actions sur la cellule cible, c'est-à-dire sur les neurones.
Action sur le GABA
Premièrement, les barbituriques se distinguent par leur liaison au récepteur gamma-aminobutyloïde (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Lorsqu'ils sont couplés à ces récepteurs, les barbituriques produisent un afflux de calcium qui hyperpolarise le neurone et bloque l'influx nerveux.
En ce sens, les barbituriques agissent comme des dépresseurs non spécifiques du système nerveux central, produisant des effets à la fois au niveau pré-synaptique et post-synaptique.
A l'heure actuelle, le site spécifique de liaison des barbituriques sur le récepteur GABA est inconnu. Cependant, il est connu pour être différent des benzodiazépines.
Le fluamécényle, un antagoniste compétitif des benzodiazépines, n’a aucune activité antagoniste contre les barbituriques. Ce fait montre que les deux substances ont des points de liaison différents.
Par ailleurs, des études radiologiques dans lesquelles GABA et des benzodiazépines marqués avec des barbituriques sont administrés ensemble ont montré que ces dernières augmentent la liaison au récepteur GABA.
Cette dernière évaluation est importante pour justifier l’augmentation significative de la toxicité lorsque la consommation de barbituriques est combinée à d’autres substances psychoactives.
Action sur le glutamate
Les barbituriques sont caractérisés en ce qu'ils n'agissent pas uniquement sur les récepteurs GABA, mais ils affectent également le fonctionnement du glutamate. Spécifiquement, les barbituriques sont couplés aux récepteurs glutaméthergiques AMPA, NMDA et kainate.
Le rôle du glutamate dans le cerveau est antagoniste à celui du GABA. C'est-à-dire qu'au lieu d'inhiber, cela stimule le fonctionnement du système nerveux central.
Dans ce cas, les barbituriques agissent en tant qu'antagonistes sélectifs de l'AMPA et du récepteur du kaïnate, ils agissent donc également en tant que dépresseurs en réduisant l'excitabilité du glutamate.
Les canaux sodiques dépendants de la tension contribuent à la dépolarisation du neurone pour générer les impulsions électriques. En effet, certaines études montrent que l'activité des barbituriques est liée à ces canaux, produisant des contractions bien supérieures à celles considérées comme thérapeutiques.
Enfin, il convient de noter que les barbituriques influencent les canaux de potassium dépendants de la tension, ce qui affecte la repolarisation du neurone. En ce sens, il a été observé que certains barbituriques inhibent les canaux à des concentrations très élevées, ce qui provoque une excitation du neurone.
Ce facteur relatif à l'activité des barbituriques pourrait expliquer l'effet hautement convulsif généré par certains de ces médicaments, tels que le méthohexital.
Actions pharmacologiques
Les barbituriques sont caractérisés par diverses actions pharmacologiques. En raison de leurs mécanismes d'action différents, ces substances ne réalisent pas une seule activité au niveau du cerveau.
D'une part, les barbituriques sont des antiépileptiques du fait de leurs actions anticonvulsives, qui ne semblent pas refléter la dépression non spécifique qu'ils génèrent dans le système nerveux central.
D'autre part, bien que les barbituriques manquent d'activité analgésique, ils produisent des substances pouvant être utilisées comme sédatifs ou anxiolytiques. Bien que pour le traitement de l’anxiété, elles aient été remplacées par des benzodiazépines, qui sont plus sûres et plus efficaces.
En ce sens, les barbituriques sont des médicaments actuellement indiqués pour le traitement des crises aiguës dues à l'épilepsie, le choléra, l'éclampsie, la méningite, le tétanos et les réactions toxiques aux anesthésiques locaux et à la strychnine.
Cependant, l'adéquation thérapeutique des barbituriques pour le traitement des crises aiguës ne s'étend pas à tous les médicaments de ce type, le phénobarbital étant le seul barbiturique recommandé.
D'autre part, il convient de noter que les barbituriques sont utilisés aujourd'hui pour traiter les accidents vasculaires cérébraux et en tant que médicament anticonvulsivant chez les nouveau-nés, car ce sont des médicaments efficaces dans de tels cas.
En fait, contrairement au traitement des troubles anxieux, où les benzodiazépines ont laissé les barbituriques en désuétude, le phénobarbital est le médicament de choix des néonatologues à des fins anticonvulsivantes, reléguant les benzodiazépines à un second niveau.
Barbituriques vs benzodiazépines
Le panorama des barbituriques en tant qu'outils de pharmacothérapie a radicalement changé avec l'apparition des benzodiazépines.
En fait, avant que les benzodiazépines ne deviennent des anxiolytiques, les barbituriques étaient les principaux médicaments pour traiter l’anxiété et les troubles du sommeil.
Cependant, les effets secondaires, la dépendance et la dangerosité qu'implique la consommation de barbituriques ont motivé la recherche de nouvelles options pharmacologiques pour traiter ce type d'affections.
En ce sens, les benzodiacépines sont aujourd'hui des médicaments beaucoup plus sûrs, plus efficaces et plus adaptés au traitement des troubles anxieux. De même, les benzodiazépines sont actuellement utilisées plus fréquemment pour le traitement des troubles du sommeil.
Les principales différences entre les deux médicaments sont les suivantes.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action des barbituriques est caractérisé par le couplage aux récepteurs GABA, augmentant l'entrée de chlore intracellulaire, ainsi que l'action sur le glutamate, réduisant son activité.
Ce fait induit une sédation, une euphorie et d'autres changements d'humeur. De plus, l'action dépressive non spécifique générée par les barbituriques provoque une dépression respiratoire et, si de fortes doses sont consommées, peut entraîner une dépression cardiovasculaire et la mort.
Le mécanisme d'action des benzodiazépines, en revanche, est caractérisé par une liaison spécifique aux récepteurs GABA, générant une entrée contrôlée de chlore à l'intérieur du neurone et par une hyper-polarisation ou une inhibition neuronale.
La consommation de benzodiazépines à des doses thérapeutiques inhibe également les neurones par le biais de mécanismes inconnus non liés à l'action du GABA. Les principaux effets de ces substances sont la sédation et la relaxation du muscle squelettique.
De même, les surdoses de benzodiazépines entraînent un léger effet inhibiteur sur le système nerveux central, ce qui permet de prendre des médicaments plus sûrs.
Des indications
Actuellement, les barbituriques ne sont indiqués que pour le traitement de certains types de crises d'épilepsie et en tant que médicaments anticonvulsivants chez les nouveau-nés.
Les benzodiazépines, quant à elles, sont des médicaments indiqués dans le traitement de l'anxiété et de l'agitation, des maladies psychosomatiques et du delirium tremens. De même, ils sont utilisés comme relaxants musculaires et anticonvulsivants et sédatifs.
Effets secondaires
Les effets secondaires causés par la consommation de barbituriques sont généralement importants et graves. Ces médicaments provoquent généralement des vertiges, une perte de conscience, une dysarthrie, une ataxie, une stimulation paradoxale due à la désinhibition du comportement et une dépression du système nerveux, de la fonction respiratoire et du système cardiovasculaire.
En revanche, les effets secondaires des benzodiazépines sont plus limités et plus légers. Ces médicaments peuvent provoquer des vertiges, une perte de conscience, une ataxie, une désinhibition du comportement et une dermatite.
Tolérance et dépendance
La consommation de barbituriques provoque facilement la tolérance et la dépendance. Cela signifie que le corps a de plus en plus besoin de doses élevées pour ressentir les effets souhaités et, par la suite, que la consommation de la substance soit efficace (toxicomanie).
La dépendance des barbituriques est similaire à celle de l’alcoolisme chronique. Lorsqu'une personne dépendant de barbituriques supprime sa consommation, elle souffre généralement d'un syndrome de sevrage caractérisé par des convulsions, une hyperthermie et un délire.
Les benzodiazépines, en revanche, ne génèrent une dépendance que si elles sont consommées de manière chronique et à des doses élevées. Comme avec les barbituriques, la suppression de l'utilisation de benzodiazépines peut produire un schéma de sevrage similaire à celui de l'alcoolisme chronique.
Interactions pharmacologiques
Les barbituriques interagissent avec plus de 40 médicaments en raison de l'altération enzymatique qu'ils produisent dans le foie. En revanche, les benzodiazépines ne subissent un effet de sommation qu’avec l’alcool.
Toxicité des barbituriques
Les barbituriques sont des médicaments qui peuvent être toxiques par différents mécanismes. Les principaux sont:
Dose administrée
Le principal facteur toxique des barbituriques réside dans la quantité de consommation. En ce sens, la dose mortelle de ces médicaments dépend de la durée de l'action.
Par exemple, dans le butabarbital, une dose plasmatique de 2 à 3 g / ml provoque une sédation, l'un des 25 provoque le sommeil et une concentration supérieure à 30 g / ml peut entraîner le coma.
Cependant, des doses excessives de tout type de barbiturique entraînent le coma et la mort du consommateur.
Pharmacocinétique
Les barbituriques sont des médicaments hautement liposolubles, pouvant entraîner une accumulation de la substance dans le tissu adipeux. Ce fait peut être une source de toxicité lorsque ces réserves sont mobilisées.
Mécanisme d'action
D'un point de vue toxicologique, les barbituriques génèrent une neurotoxicité due à une augmentation de l'entrée de calcium dans le neurone.
Plus précisément, il est postulé que les barbituriques pourraient agir dans les mitochondries des neurones, provoquant une inhibition qui conduirait à une réduction de la synthèse de l'ATP.
Interaction
Enfin, les barbituriques étant des inducteurs enzymatiques, ils sont donc des médicaments qui augmentent le métabolisme de médicaments tels que des antagonistes hormonaux, des antirythmiques, des antibiotiques, des anticoagulants, de la coumarine, des antidépresseurs, des antipsychotiques, des immunosuppresseurs, des corticoïdes et des estrogènes.
