Syndrome de Noonan: symptômes, causes, traitements

Le syndrome de Noonan (SN) est un trouble génétique puisqu'il se transmet de père en fils, en tant que héritage monogénique autosomique dominant. Cela signifie que, avec un seul parent contenant le gène affecté, l'enfant peut développer la maladie. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Grâce aux progrès récents, nous avons pu découvrir les gènes impliqués dans cette maladie et d’autres comorbides. Les dernières recherches cataloguent le syndrome de Noonan en tant que sous-type dans un large éventail de maladies appelées "famille des syndromes neuro-cardio-facio-cutanés". La neurofibromatose de type 1, le syndrome cardiofaciocutané ou le syndrome de Costello, entre autres, font également partie de cette catégorie.

Jacqueline Noonan était une cardiologue pédiatrique qui a enquêté sur un certain nombre de patients atteints de cardiopathie congénitale.

En 1963, il publie "Malformations non cardiaques associées chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale", où il décrit en détail un groupe d'enfants présentant un phénotype facial caractéristique, une petite taille et des malformations de la cavité thoracique, en plus de problèmes cardiaques. Ces enfants ont souffert de celui qui s'appellerait a posteriori du syndrome de Noonan .

Cependant, il a d'abord été appelé "Turner of males", pensant qu'il s'agissait du syndrome de Turner, jusqu'à ce que l'on découvre que ce dernier est le résultat d'altérations des chromosomes sexuels.

Le Dr John Opitz, élève de Jacqueline Noonan, a commencé à utiliser le terme "syndrome de Noonan" lorsqu'il a détecté chez des enfants les mêmes traits de caractère que Noonan avait décrits précédemment dans son travail.

Ainsi, en 1971, cette dénomination a commencé à être reconnue officiellement. Les scientifiques ont progressivement pris conscience des différences entre ce trouble et les autres partenaires, et différents diagnostics ont été établis.

C'était déjà dans les années 90 lorsqu'une zone du génome détectée semblait avoir une influence sur l'origine du syndrome de Noonan, ce qui facilitait sa différenciation en tant que trouble indépendant des autres conditions avec lesquelles il était confondu.

Grâce à plusieurs études, des marqueurs ont été découverts dans une zone du chromosome 12 appelée NS1, puis il a été découvert que cette maladie était génétiquement hétérogène (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). Petit à petit, ils définissaient davantage de gènes impliqués et leurs produits, qui sont liés aux signes et symptômes que nous allons décrire ici.

Prévalence

On sait approximativement qu’il apparaît entre 1 sur 1 000 ou 2 500 naissances vivantes dans le monde entier. Il affecte les deux sexes à égalité (McGovern, 2015).

Selon Ballesta-Martínez (2010), la proportion de cas de syndrome de Noonan n'est pas encore connue. Cependant, les cas familiaux ont été documentés entre 30 et 75%. Dans ce dernier cas, la transmission est principalement maternelle, tandis que la transmission de l'allèle est généralement transmise par le père.

Les causes

Le mécanisme qui explique l'apparition de ce syndrome n'est pas encore complètement compris. Il semble être associé à des mutations dans les voies de transduction des signaux des gènes RAS, MEK, RAF et ERK; qui jouent un rôle essentiel dans la prolifération cellulaire.

50% des patients présentent également des mutations dans le gène PTPN11, alors que 13% les ont dans le gène SOS1 et entre 5 et 17% des cas apparaissent dans le gène RAF1. Plus rarement, des mutations ont également été détectées dans les gènes NRAS, KRAS, BRAF et MAP2K1 (McGovern, 2015).

Les manifestations

La forme sous laquelle il est exprimé peut être très variable (Ballesta-Martínez, 2010). Le syndrome de Noonan commence à se manifester dès la naissance, bien que l’âge influence le phénotype du visage. Il est donc plus évident dans l'enfance et se ramollit lorsqu'il atteint l'âge adulte (McGovern, 2015).

- Taille réduite (existant chez environ 80% des patients), devenant plus visible à l'adolescence.

- Cardiopathies congénitales: elles apparaissent chez 80% des patients. Elle est liée à la malformation thoracique, à la sténose pulmonaire valvulaire et à la cardiomyopathie hypertrophique, entre autres conditions.

- En ce qui concerne les aspects neurologiques, il peut être retrouvé chez ces patients: convulsions, hypotonie ou neuropathie périphérique.

- Dans certains cas (environ 25%), un déficit intellectuel peut apparaître. Bien qu’elles soient habituellement légèrement inférieures à la moyenne, leur QI est de 86, 1 (la moyenne se situe entre 90 et 110 points).

- Retard psychomoteur.

- dysmorphisme cranio-facial, tel que l'hypertélorisme (séparation excessive des orbites oculaires) et le pont nasal surélevé.

- Fissures palpébrales inclinées vers le bas.

- Problèmes d'articulation de la langue: influencés par la morphologie du palais (palais ogival), problèmes dentaires et mauvaise maîtrise de la langue.

- Cou court et plissé.

- Erreurs de strabisme et de réfraction (problèmes de vision causés par des modifications de la forme des yeux typiques de ce syndrome).

- Amblyopie ou oeil paresseux.

- Anomalies dans l'oreille externe, pouvant inclure des oreilles basses, des coussinets d'oreille en rotation, des oreilles en saillie ou une hélice épaisse.

- perte d'audition

- Altérations du squelette (Ballesta Martínez, 2010). Être capable de présenter une scoliose ou un thorax à la quille, ce qui entraîne probablement un dysfonctionnement des poumons et du cœur de l'individu et une fatigue plus facile.

- L'hypermobilité des articulations est fréquente, étant présente chez plus de 50% des personnes touchées.

- Diathèse hémorragique ou plus grande facilité de saignement. Présent chez environ 55% des personnes touchées. Des altérations de la coagulation et de la fonction plaquettaire peuvent également se produire (Ballesta-Martínez, 2010).

- Une hépatosplénomégalie (hypertrophie de la rate et du foie) peut survenir chez 25% des patients.

- Effets génito-urinaires: comme la cryptorchidie chez l'homme, ce qui signifie que les testicules ne descendent pas complètement au cours du développement. Environ 10% des patients peuvent présenter des altérations des reins.

- Problèmes de la peau: sous forme de lymphœdème, dans lesquels la peau apparaît enflammée ou pliée à la suite d'une accumulation de lymphe dans le tissu sous-cutané. Ils présentent également, dans 67% des cas, des coussinets exceptionnels aux doigts et aux orteils; ou kératose folliculaire (peau rugueuse) de 14%. On peut également observer des neveux, des lentigines ou des "cafés con leche".

- Niemczyk et al. Ont proposé en 2015 qu'une proportion significative d'enfants atteints du syndrome de Noonan présentent une incontinence urinaire pendant la journée (36, 4%), une énurésie nocturne (27, 3%) et une incontinence fécale (11, 1%). Quelque chose qui semble disparaître quand arrive la puberté.

Comment est-il détecté?

Un signe précoce fondamental est la taille du bébé à la naissance, car ils sont généralement un peu plus petits que la moyenne. Comme nous le verrons plus tard, le poids peut être parfois plus élevé en raison de l'accompagnement de la dysplasie lymphatique (Ballesta-Martínez, 2010).

Premièrement, les personnes touchées par ce syndrome doivent subir une évaluation approfondie afin de déterminer l'existence et / ou les aspects de la maladie. Un examen neurologique, physique et génétique détaillé est essentiel. Les tests suivants sont conseillés:

- Antécédents familiaux attentifs: rechercher d’autres cas de cardiopathie congénitale, de petite taille, de traits du visage inhabituels ou de retard mental chez les parents ou les frères et soeurs des personnes touchées.

- Evaluation du niveau de développement: identifier s'il y a des retards. Il est utile de réussir un test qui examine le quotient intellectuel (QI).

- Radiographies de la poitrine et du dos .

- Evaluation cardiaque avec électrocardiographie et échocardiographie: il est important de consulter un cardiologue si l'existence de ce syndrome est suspectée.

- Tests ophtalmologiques et audiologiques .

- Échographie rénale .

- Résonance magnétique du cerveau et du col utérin en cas de symptômes neurologiques.

- Panneau de coagulation sanguine .

- Une façon de confirmer le diagnostic peut être d'effectuer un test ADN des gènes responsables connus.

Il convient de noter qu'il ne faut pas confondre avec: syndrome de Costello, syndrome de Turner, LEOPARD, syndrome d'alcoolisme fœtal, syndrome de Williams ou retard de croissance (McGovern, 2015).

Des complications

- Au stade prénatal, la chose habituelle est qu'il n'y a pas de complications. Cependant, dans certains cas plus graves, des polyhydramnios peuvent apparaître (absence d'absorption du liquide amniotique par le fœtus, en en restant trop); œdème foetal, hygroma kystique (tumeur née à la tête ou au cou) ou dysplasie valvulaire pulmonaire.

- Légère augmentation du risque de cancer, car le gène RAS et le gène PTPN11 présentent des mutations associées à la fois au syndrome de Noonan et à l'apparition de certains types de cancer.

- Probabilité de développer un trouble myéloprolifératif et une leucémie myélomonocytaire.

La première cause de mortalité de cette maladie dépend de l’existence et du type de maladies vasculaires congénitales.

- Elle peut être associée à une faible estime de soi ou à une dépression (Ballesta-Martínez, 2010).

Traitement

Le traitement du syndrome de Noonan dépendra des symptômes qui apparaissent et de leur gravité. L'intervention porte principalement sur:

- Traitement du coeur: il est important que la fonction cardiaque soit examinée périodiquement. Des médicaments normalement efficaces sont utilisés pour soulager les problèmes cardiaques. Si l'implication implique les valves du cœur, une intervention chirurgicale peut être appropriée.

- Traitement du retard de croissance ou des problèmes psychomoteurs: dans de nombreux cas, les taux d'hormone de croissance sont inférieurs à la normale, raison pour laquelle il a été prouvé que le traitement par l'hormone de croissance somatropine est efficace ( Norditropin).

Romano et al. (1996) ont étudié la réponse de l'hormone de croissance chez les enfants atteints de ce syndrome pendant environ 4 ans, en notant qu'il y avait une amélioration significative de la taille, même la moitié des participants à l'âge adulte dépassait la taille attendue.

Au début, on pensait que cela ne s'était amélioré que chez les patients sans mutation du PTPN11, mais les preuves montrent que son utilisation à long terme est bénéfique pour tous les patients.

- Alimentation adéquate: ce syndrome cause souvent des problèmes d'alimentation chez l'individu. Chez le nouveau-né, il peut être nécessaire d'implanter une sonde nasogastrique ou une gastrostomie.

- Traiter les difficultés d'apprentissage: avec des programmes éducatifs personnalisés adaptés à l'enfant. S'il est détecté dès le plus jeune âge, il est essentiel de le stimuler en créant un environnement enrichi.

- Chirurgie oculaire: il est important de passer des examens au moins tous les deux ans, car il est fréquent que des problèmes de vision apparaissent dans cette condition. Dans certains cas, tels que la cataracte, une intervention chirurgicale peut être nécessaire.

- Traitez les saignements anormaux: pour ce faire, évitez l’acide acétylsalicylique (aspirine) et les produits qui en contiennent. Selon les conditions de chaque personne, le médecin peut vous prescrire des médicaments pour réguler la coagulation du sang.

- Améliorer les problèmes lymphatiques: bien que le symptôme ne soit pas si commun, il est nécessaire de le prendre en compte car, ayant des causes différentes pour chaque affecté, il peut être compliqué d'établir un traitement correct.

Dans le cas où du liquide s'accumule autour des poumons et du cœur, il peut être nécessaire d'insérer un tube dans la poitrine pour drainer le liquide. Si le problème persiste, la chirurgie doit être utilisée.

- Résoudre les altérations des voies génitales et urinaires: si le problème concerne des testicules qui ne sont pas descendus, une intervention chirurgicale sera probablement conseillée. Il est recommandé de faire cette option avant que l'enfant commence l'école.

S'il s'agit d'une infection des voies urinaires, le médecin vous prescrira les antibiotiques nécessaires. En revanche, si nous parlons de dysfonctionnement testiculaire, le remplacement de la testostérone peut être utilisé.

Il existe actuellement de nombreuses organisations et associations qui offrent un soutien aux personnes touchées et aux familles atteintes du syndrome de Noonan, telles que l'Association espagnole du syndrome de Noonan, l'Association civile du syndrome de Noonan d'Argentine ou l'Association du syndrome de Noonan en Cantabrie, pour mentionner seulement certains.

Prévention

Comme cette maladie est génétique, la prévention est axée sur cet aspect. Il existe des cas dans lesquels des mutations se produisent pour la première fois (cas de novo), mais elles couvrent moins de 1% et on ne sait pas exactement quels facteurs la déclenchent.

La patiente affectée courra 50% des risques lors de chaque grossesse de transmettre ce trouble à sa progéniture. Elle doit donc connaître cette information lorsqu'elle envisage d'élever une famille. Si le défaut moléculaire a été détecté, une étude génétique prénatale peut être réalisée lors de futures grossesses.

L'essentiel est de détecter les symptômes le plus tôt possible, surtout s'il y a déjà des antécédents familiaux de ce syndrome.